自闭症谱系障碍背后，涉及数百个不同的风险基因。

多年来，这种令人眼花缭乱的遗传多样性，一直是理解自闭症发病机制的最大障碍之一。

如今，一支国际研究团队的最新发现，为这个复杂谜题提供了关键的突破口。

这项研究由奥地利科学技术研究院（ISTA）的加亚·诺瓦里诺（Gaia Novarino）教授领衔完成，成果发表于《自然》期刊。

数百种基因突变，为何指向相似的大脑变化

自闭症谱系障碍的遗传基础极为复杂，诺瓦里诺教授解释道，这类神经发育障碍与癫痫、智力障碍类似,其病理变化始于大脑早期发育阶段，而症状往往在儿童早期显现,并可能持续终生。

自闭症研究领域最核心的问题之一,是这些数量众多、机制各异的遗传病因，最终是否会在大脑中引发相同的生物学改变。

盖亚·诺瓦里诺身兼数职：她是专攻自闭症的神经科学教授，初创公司Neurolentech的创始人，奥地利科学技术研究所的执行副总裁兼科学教育副总裁。图片来源：ISTA

论文第一作者、ISTA博士毕业生莱娜·施瓦茨（Lena Schwarz）指出,自闭症的部分病例源于单一基因的罕见突变，另一些则由多种遗传因素共同作用而成。

"这使得其背后的生物学机制变得更加复杂，"施瓦茨说。

为探究这一问题,研究团队采用了单细胞多组学测序技术，这种方法能够同时分析单个脑细胞内的DNA、RNA活性以及表观基因组等多层信息。

十年前,这类研究在技术上根本无法实现。

借助这一前沿手段,研究人员对来自两个脑区、涵盖不同发育阶段的250多份样本进行了系统分析,这些样本分别代表了多种高风险自闭症基因模型，并区分了雄性与雌性小鼠。

共性与个性并存：迈向精准干预的新方向

小鼠胚胎头部处于早期发育阶段。图中粉红色部分为大脑中正在增殖的神经细胞。研究人员从多个深度拍摄图像，并将这些图像拼接成重建图像，从而清晰地显示整个头部。这类技术使科学家能够研究从单个细胞到完全成年动物的胚胎发育过程。图片来源：Mohammad Goudarzi / ISTA

分析结果显示,尽管每种基因模型影响的具体基因各不相同,但许多模型都扰乱了相同的脑细胞类型与分子通路，尤其是在大脑发育的早期阶段。

与此同时，每种基因模型依然保留着各自独特的分子特征。

研究人员发现，大多数差异表现为细胞成熟与神经连接形成过程中的暂时性延迟，而非永久性损伤。

其中不少变化，在出生后约两周左右便逐渐消失。

研究团队还观察到，大脑活动的变化与他们测得的分子层面改变相互呼应,而雌性小鼠对自闭症相关突变的反应，与雄性小鼠存在明显差异。

鉴于自闭症谱系障碍背后遗传病因的高度多样性,单一疗法几乎不可能适用于所有患者。

莉娜·施瓦茨。这位神经科学家在ISTA的诺瓦里诺研究组攻读博士学位期间，专注于研究自闭症等神经发育障碍的发展动态。图片来源：安迪·布鲁克纳

诺瓦里诺团队的发现,揭示了不同类型自闭症在脑细胞层面存在的共性变化,凸显出可作为早期治疗靶点的共享发育通路。

"我们的研究结果支持采用针对特定发育阶段、特定性别、特定发展路径的治疗策略，"诺瓦里诺解释道。

她强调，与寻找单一通用干预手段相比,未来更应关注干预的具体发育时机、个体的生物学性别,以及该患者所处的具体基因与分子发展轨迹。

"自闭症谱系障碍影响着全球众多儿童与家庭，"诺瓦里诺说,"理解他们大脑内部正在发生的变化,具有双重意义——它不仅深化了我们对人类大脑发育的整体认知，也让我们离真正有效地帮助这些个体更近了一步。"

这项研究的意义，或许正在于打破"一刀切"式的治疗思路,转而拥抱一种更为精细、更具个体针对性的干预范式，为数百万自闭症患者及其家庭带来切实的希望。