作者丨张坤、张金萍
摘要：生命早期（包括胎儿、婴幼儿期）是肠道菌群形成的关键时期。越来越多的研究表明：生命早期肠道菌群的建立与演变会影响儿童甚至是成年后的健康，与日后的神经系统、免疫系统、内分泌系统等疾病密切相关。而其肠道菌群的建立受到产前母亲因素、分娩方式、喂养方式、胎龄、抗生素、微生态制剂的使用及环境因素等各种内、外因素的影响。本文就生命早期肠道菌群建立的影响因素进行综述。
关键词：生命早期、肠道菌群、影响因素
人体肠道内细菌种类可达1000-1150余种，数量可达1013-1014个，这些庞大的菌群种类和数量共同构成人体内复杂且重要的肠道菌群。肠道里面的菌群可以和人体共同维护机体的健康，具有屏障、促进代谢、促进生长发育、增强免疫应答等功能；同时肠道菌群的变化又与疾病密切相关，影响婴幼儿的生长、发育及以后儿童的健康。因此，研究生命早期肠道菌群的影响因素具有重要意义。
肠道菌群的建立及演变
既往观点认为胎儿肠道内是无菌的，人体内的肠道菌群从新生儿开始建立，经历了从无到有，从单一到复杂，从容易变化到动态平衡的过程。但随着目前检测手段的提高，发现：胎儿的脐带血、羊水、胎盘中均可检测到细菌，所以目前都倾向菌群的定植起源于子宫内的胎儿期，即：胎儿期就有菌群从母体到胎儿的传递。出生时，经阴道分娩的新生儿，其肠道内菌群与母体和会阴区细菌的种类接近，主要包括链球菌、杆菌、厌氧菌、真菌、葡萄球菌等。出生后，新生儿接触母亲和医务人员以及周围环境，微生物通过婴儿呼吸、吃奶、哭闹等主动或被动的从口、鼻、肛门等途径进入肠道，生后数小时肠道内就有细菌定植。而定植的肠杆菌、肠球菌、链球菌等兼性厌氧菌在新生儿出生48h内消耗肠道内的氧气，减低肠道内氧化还原电位，为以后的双歧杆菌等绝对厌氧菌的生长创造条件，这样生后1周左右，双歧杆菌开始成为优势菌群，并在母乳哺乳期中保持绝对优势，大约1岁时，婴儿肠道菌群的构成逐渐趋于成人。
肠道中不同部位的菌群种类和数量是不一样的。一般胃内基本无活菌，空肠、回肠细菌稍增多，但是以革兰阳性需氧菌为主，回肠末端较回肠上端细菌增多，以乳酸杆菌、大肠埃希菌、类杆菌、梭状芽孢杆菌等为主，结肠、直肠则是肠道中细菌最多部位，以双歧杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、双歧杆菌、类杆菌、大肠埃希菌等为主。随着年龄的增长，婴儿肠道菌群丰富度增加，稳定性加强，在功能上也慢慢复杂，越来越接近成人肠道菌群模式，表现为更为稳定的菌群系统。
肠道菌群建立的影响因素
1、产前因素
母亲怀孕期间身体状况的变化会影响后代的肠道菌群。怀孕后其阴道菌群的丰富度会降低，稳定性会增强，主要由梭菌、拟杆菌、乳酸杆菌等组成。Gohir 等研究表明孕妇怀孕期间患糖尿病和肥胖会影响其后代的肠道菌群。动物实验发现孕期饮食结构也会影响后代的肠道菌群，高脂饮食的孕鼠在孕晚期时，其肠道内有利于酮、维生素和脂肪酸合成的微生物明显增多。相比较低脂饮食的孕妇，高脂饮食孕妇的婴儿在6周时，肠道内拟杆菌水平较低，而在孕晚期食用含有乳酸杆菌、双歧杆菌的乳制品后，其婴儿在3个月时肠道内乳酸杆菌明显增多。Zijlmans等研究发现：孕母受到的压力水平也会改变新生儿的肠道菌群。虽然孕时母体微生物的变化是如何影响到后代的肠道菌群机制尚未完全阐明，但是目前的研究已经提示胎儿出生前已经处在母体不断变化的微环境中。
2、分娩方式
分娩方式（包括顺产和剖宫产）是影响婴儿肠道菌群定植的主要因素。剖宫产新生儿肠道菌群接近母体皮肤菌群，主要来自医院环境，其出生时接触的环境经过消毒处理，减少了母亲婴儿的正常菌群传递。剖宫产新生儿肠道内菌群内的双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌等较顺产新生儿明显降低，而链球菌、葡萄球菌、丙酸杆菌、变形杆菌的丰富度明显上升。拟杆菌属在人体肠道黏膜免疫发育、糖酵解、维生素的生成等多方面发挥重要作用，其丰富度的降低可能与儿童肥胖有关。Goedert等研究认为剖宫产的新生儿肠道内菌群定植发育较顺产的明显推迟，其黏膜免疫和肠道屏障的建立明显受限，造成正常免疫和炎性反应的调节失败，与儿童以后过敏性疾病的发生密切相关。
顺产胎儿经阴道娩出时，最先接触的是母亲的产道、会阴区域，阴道菌群传递给胎儿，以双歧杆菌属、大肠埃希菌等为主。Stokholm等对700例不同分娩方式的新生儿粪便的研究表明，当出生后1周时，肠道菌群的构成差异最大，其中剖宫产较顺产出生的新生儿肠道内大肠杆菌明显缺失，而粪球菌，肠道梭菌属、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌定植增加。但是针对产后8周以后的肠道菌群是否仍然受到分娩方式的影响，缺乏进一步的研究。基于剖宫产阻断母体阴道菌群传递给与胎儿，推测将孕母阴道液体涂抹在剖腹产新生儿体表，可部分恢复阴道菌群传递给胎儿，但是该方法的安全性及对远期患病率的影响，需要大样本前瞻性研究。
3、喂养方式
母乳可以为新生儿的快速生长发育提供丰富的营养物质，是影响新生儿肠道菌群的重要因素。母乳中含有乳清铁蛋白，可溶性母乳低聚糖、免疫球蛋白、双歧因子等,在婴儿肠道内分别具有抗菌和免疫调节、促进肠双歧杆菌、乳杆菌的生长，抑制有害菌的生长等作用。母乳中还含有双歧杆菌、葡萄球菌、乳杆菌、链球菌等微生物，Wopereis等提出母体和婴儿肠道菌群之间是通过肠道-乳房环传递。母乳喂养下的新生儿肠道中乳酸杆菌、双歧杆菌的数量明显升高，双歧杆菌比例可高达 60% -90%。而配方奶喂养的婴幼儿肠道内双歧杆菌数量明显降低，以拟杆菌、肠球菌、肠杆菌、梭菌为主。提示着母乳喂养可以促进婴幼儿肠道有益菌的生长，促进菌群
4、胎龄
胎龄也是影响新生儿肠道菌群的重要因素。早产新生儿各个器官发育不成熟，生活及适应能力低下，为避免感染，生后多送至暖箱中或监护室等洁净环境中，但是消毒环境造成新生儿的肠道菌群菌群种类明显较低，定植也延迟；此外，由于早产，其吞咽、吮吸、消化功能发育不完善，影响了肠道菌群的正常定植。有研究表明，足月儿肠道内定植菌以大肠杆菌、拟杆菌以及肠球菌为主，但早产儿则是以梭菌、兼性厌氧菌等为主。Cong等分析了30天内387份早产儿（28-32周）大便后发现，其变形菌门含量丰富，梭菌属和拟杆菌属含量逐渐增多，这些早产儿肠道菌群的特点使其容易发生坏死性小肠结肠炎、喂养不耐受等疾病。
5、抗生素的使用
抗生素的使用对肠道菌群影响最大。孕期、分娩时抗生素的使用可降低新生儿肠道内双歧杆菌的数量和种类，还会导致肠球菌、肠杆菌过度生长。出生1周时，婴儿肠道内厚壁菌、变形杆菌明显增加，拟杆菌、放线菌比列下降，出生3个月时婴儿肠道内梭菌和球菌比列明显升高，而双歧杆菌数量的减少、梭菌数量的增多使婴儿容易发生变态反应性疾病其机制是双歧杆菌通过产生乳酸促进肠道蠕动，同时酸性环境抑制有害菌的定植，促进肠道维生素的吸收，从而促进免疫系统的发育。新生儿特别是早产儿由于其围产期存在很多的感染因素，抗生素的使用已经是NICU住院患儿使用的第一大药物。但是抗生素的使用会造成菌群恢复力降低，引起维持肠道平衡的菌群缺失，导致病菌趁机繁殖，从而使肠道菌群功能调节受损。因此，尽量减少孕期及出生后婴儿抗生素的使用会减少对肠道菌群的定植和正常演变的影响。
6、微生态制剂的使用
微生态制剂的使用也是影响婴幼儿肠道菌群的重要因素。微生态制剂补充了肠道内缺乏的正常菌群，促进优势菌群的生长，降低肠道内的PH值，抑制有害菌的生长，增强了肠道黏膜屏障功能等。无论添加何种益生菌均能增加肠道内正常菌群的数量。如：双歧杆菌四联活菌可直接补充肠道内的正常菌群，通过产生乳酸、醋酸产生酸性环境，降低β-GD活性，酸性环境也抑制有害菌的生长，调节肠道菌群平衡，减少胃肠功能障碍的发生。Zampa 等研究证实益生菌的摄入可以降低肠道内次级胆汁酸的含量，而次级胆汁酸被认为是恶性肿瘤的启动子，其作用机制可能是益生菌抑制了肠道中梭菌属的生长，因为梭菌属可将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。益生菌可以缩短到达全肠内营养时间，进而降低喂养不耐受发生的概率。也有研究提出益生菌可以诱导新生儿微生物 － 肠 － 脑轴的信号通路，进而促进大脑发育，大脑释放能影响消化道发育的一些神经递质，来影响消化道的发育。微生态制剂在临床使用很广泛，这些益生菌制剂对肠道菌群的影响机制仍不清晰，很多研究都在现象揭示，既加入某些益生菌后肠道发生的改变及反应，但是这些改变和反应的进一步机制和发生原因仍然缺少研究证据支持。
7、环境因素
婴儿出生后所处的环境因素也会影响其肠道菌群。不同区域的医院出生的新生儿肠道内双歧杆菌的种类也不同，农村婴儿肠道内主要是以拟杆菌门为主，肠道内富含短链脂肪酸，而城市婴儿则是以厚壁菌门为主，肠道内富含各种致病菌，不同发展水平的国家，其婴儿肠道菌群种类也不同，不同地域及其居民的饮食和生活方式下婴儿肠道菌群也不相同。
8、其他
遗传因素也会影响婴儿的肠道菌群，双胞胎婴儿的肠道菌群组成相似而同卵较异卵双胞胎肠在肠道菌群的组成上更相似；长期的静脉营养可导致肠粘膜萎缩，通透性增加，影响肠道菌群的建立；一些中成药也可以影响肠道菌群，有研究提示，茯苓、党参类的复合制剂可以使小鼠肠道内的双歧杆菌、乳酸杆菌的数量减少；感染一些寄生虫时也会对肠道菌群造成影响。
总结：综上所述，肠道菌群构成、定植受多种因素的影响，而菌群改变与儿童的生长、发育、免疫以及远期的健康息息相关。研究菌群改变的影响因素可以为后续与肠道菌群改变有关疾病的治疗提供新方法、新思路。
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