《科学》：自闭症精准医疗重大突破！科学家分析上千份转录组，发现数百种基因突变竟只收敛为“两大对立阵营”

*仅供医学专业人士阅读参考

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育综合征，在美国约每31名儿童中就有1名受其影响，临床上以社交沟通障碍和重复刻板行为为主要特征。然而，当前的诊断主要依赖行为观察、临床病史与认知评估，而非底层的病因学。

尽管ASD具有极高的遗传性，但绝大多数明确的基因病因来自于罕见的新生蛋白质功能破坏突变（de novo mutations），已发现的关联基因多达200余个。

这种巨大的遗传异质性成为了精准医疗的致命瓶颈。不同患者背后的致病基因千差万别，“一刀切”的传统药物开发屡屡受挫。如何将200多种罕见基因病因归纳转化为可干预的分子靶标，是科学家必须解决的问题。

今日，《科学》杂志发表论文，研究者们建立了大规模小鼠转录组图谱，首次将纷繁复杂的自闭症基因突变成功收敛为两大核心转录组亚型，揭示了不同致病基因在下游交汇的共同病理通路。

研究者选取了17种单基因杂合功能丧失突变ASD模式小鼠，关注其中有代表性的三大核心受损通路，突触功能、染色质与转录调节和细胞信号通路。在小鼠出生后第25天（相当于青少年末期），提取小鼠前额叶皮层共计1008份RNA样本进行高通量测序。此外，还对4种模式小鼠的55个个体在出生后第40天进行纵向测序，以追踪大脑发育成熟过程中的表达动态。

有趣的是，虽然研究中选择了17种不同的自闭症致病基因，但它们在下游转录的表现上却出现了“殊途同归”，可以被集中归类于两大核心转录组亚型。

而且，功能相似的基因突变，也不一定会导致相似的分子病理结果。例如同属突触和信号转导相关的关键致病基因——Grin2b（NMDA受体亚基）、Shank3和Scn2a（电压门控钠通道亚基），产生的转录特征就跨越了两个转录组亚型。

纵向追踪也发现，从出生后第25天到第40天，转录表达模式并非固定不变，部分特定基因簇或表达模块在小鼠青春期表现为显著的表达抑制，却会在成年期翻转至过表达。这意味着，ASD的分子病理状态随着大脑成熟和神经回路形成存在关键的时间窗口波动。

出生后25天至40天是小鼠神经系统成熟的关键阶段，大脑皮层正在经历大规模的神经回路重塑、突触剪接以及抑制性/兴奋性神经元平衡的建立。生物学状态往往随着大脑成熟和神经回路形成而波动，这强调了在特定关键时期评估分子状态的必要性。

论文指出，神经发育障碍的精准医疗不应依赖泛泛的行为表型治疗，而是应将患者精准划分为具体的机制亚型实施靶向干预。同时，也需要注意关键时间窗口的存在，治疗策略必须匹配改变，否则反而可能会加重病情。

最后，欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语。与我们一起交流神经领域的基础/临床研究动态。

参考资料：

[1]Martín, Jacqueline M., and Daniel H. Geschwind. "Parsing Heterogeneity in Autism Spectrum Disorder." Science, vol. 393, no. 6817, 2026. DOI.org (Crossref), https://doi.org/10.1126/science.ael3062.

本文作者丨自闭症