《自然·衰老》：肝脏衰老，癌症乱跑！中国科学家发现，衰老的肝细胞会分泌促癌外囊泡，驱动多种癌症转移

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恶性肿瘤是65岁以上人群的主要死因，转移是背后的主要驱动因素。

衰老是肿瘤转移已知的最强风险因素之一，但衰老为何能系统性地促进多种肿瘤转移，背后的共同机制还不为人所知。

今天，由军事医学科学院魏从文、辽宁省肿瘤医院张睿、中国医学科学院北京协和医学院李文龙、中国人民解放军第九六〇医院曹源、中国人民解放军总医院张少华和闵敏等人，联合领衔的研究团队，在Nature Aging上发表一篇重要研究论文[1]，揭示了衰老促进癌症转移的新机制。

研究人员发现，老年个体肝脏中的衰老肝细胞会通过分泌外囊泡，在全身范围内驱动多种癌症的扩散。这些外囊泡携带特定的miRNAs进入血液循环，随后被原发肿瘤吸收，进而通过抑制PTEN和LATS2等抑癌信号，诱导肿瘤细胞发生上皮-间充质转化（EMT）。

实验还证明，如果利用药物清除衰老细胞（达沙替尼+槲皮素，简称D+Q），抑制外囊泡生成或阻断相关miRNAs，就能够显著减少老年小鼠体内的癌症转移。

军事医学科学院的李辉龙、赵汝舟、万禄明和李寅刚，中国人民解放军总医院的袁洋，清华大学的麻恩浩，以及北京天坛医院的陈壮壮，是论文的共同第一作者。

研究一开始，研究人员先确认了老年癌症患者与年轻患者的癌症转移情况。在分析了来自两个中心的乳腺癌和结直肠癌患者数据之后，研究人员发现：60岁以上患者从诊断到发生转移的时间显著短于40-49岁患者，且这一加速效应独立于初诊肿瘤分期。

随后，他们基于18月龄（约人类56-69岁）和2月龄小鼠的三种不同肿瘤（乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤）模型，复现了上述的现象。以上结果说明，衰老与肿瘤转移发生率增加相关。

鉴于既往研究已经发现衰老个体的血液有促进癌症转移的作用，因此研究人员直接从血液入手，并假设老年人和小鼠血液中的外囊泡可能是驱动肿瘤转移的另一个关键因素。

研究结果显示，将老年小鼠或老年人（60-80岁）的血清外囊泡注射给年轻荷瘤小鼠，可显著促进肿瘤转移；而年轻小鼠的外囊泡则无此效应。使用外囊泡分泌抑制剂（GW4869）阻断老年小鼠外囊泡分泌后，转移受到显著抑制。

接下来的重要问题就是，促进癌症转移的外囊泡是从哪里来的呢？里面又含有哪些促癌物质呢？

研究人员逐一检测了肝、肺、肾、心、脾等组织来源的外囊泡，发现只有老年肝脏来源的外囊泡能促进肿瘤迁移侵袭，且只有衰老肝细胞是产生促转移外囊泡的主力；外囊泡中的促癌转移物质主要是miR-25、miR-92a、miR-30c和miR-30d。

从分子机制上来看，衰老肝细胞中的P2RX7表达显著升高，P2RX7的激活会增强胞外囊泡的生物发生和释放，导致衰老肝脏向循环系统中分泌大量的外囊泡；这些由衰老肝细胞产生的外囊泡携带一组特定的促癌miRNAs，包括miR-25、miR-92a、miR-30c和miR-30d。

这些外囊泡随血液被原发肿瘤吸收，miRNAs进入癌细胞，直接结合并抑制抑癌基因PTEN和LATS2的表达；PTEN的丢失会激活PI3K-AKT信号，而LATS2的抑制会导致Hippo通路失活，进而增强YAP的活性；这些信号通路的改变，共同驱动了肿瘤细胞的EMT过程，使肿瘤细胞获得更强的侵袭性、迁移能力和转移潜力。

基于结肠癌和乳腺癌患者的临床样本初步验证了上述机制的存在：与45岁以下患者相比，60岁及以上患者的miR-25、miR-92a、miR-30c和miR-30d表达水平显著升高；而PTEN和LATS2的表达水平显著降低，EMT相关蛋白的表达水平也相应改变。

在研究的最后，研究人员测试了三种潜在的预防癌症转移的方案，分别是抗衰老药物组合达沙替尼+槲皮素（D+Q），P2RX7抑制剂（A740003），以及特异性靶向肝脏4个miRNAs的药物联合使用。研究人员发现，三种方案都可以有效地抑制不同癌症的转移，并延长小鼠的生存期。

总的来说，这项由中国科学家发起的研究表明，衰老肝脏不仅是代谢中心，在衰老过程中还发挥了系统性促癌症转移的作用，通过释放装载有特定miRNA的胞外囊泡，重塑了全身原发肿瘤的微环境，从而加速多种癌症的扩散。

该研究不仅阐明了衰老肝脏如何远程调控癌症转移，还为开发针对老年癌症患者的精准治疗策略提供了重要理论依据。

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参考文献：

[1].Li, H., Zhao, R., Wan, L. et al. Extracellular vesicles derived from senescent hepatocytes drive pan-cancer metastasis in aging. Nat Aging (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-026-01102-5

本文作者丨BioTalker