《自然·医学》：基因治疗新成果！中国科学家研发的体内碱基编辑疗法1期临床结果发布，单次治疗持久降低LDL-C水平6个月以上丨临床大发现

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今日，《自然·医学》杂志发表了来自我国科研团队的论文，公布了一项体内基因治疗临床研究的新成果。

杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）是一种由单等位基因致病突变导致LDL受体途径功能受损，从而造成LDL-C持续升高的遗传疾病，患者由于LDL清除障碍，面临着高企的心脏病和致死性并发症风险。

目前HeFH普遍采用高强度他汀类药物联合依折麦布治疗，但长期用药仍带来巨大的经济和疾病负担。

YOLT-101是一种以脂质纳米颗粒（LNP）为载体、靶向肝脏PCSK9的腺嘌呤碱基编辑器。该药物由我国药企尧唐生物（YolTech Therapeutics）自主研发，上海交通大学医学院附属仁济医院团队开展了其1期临床研究。这一试验的中期数据已于2025年欧洲动脉粥样硬化学会年会（EAS 2025）上初步报告，论文发表在medRxiv，今日正式发表于《自然·医学》。

试验结果显示，YOLT-101单次静脉注射可持久有效降低成人HeFH患者的PCSK9和LDL-C水平，随访24周时二者分别降低74.4%和52.3%，安全性良好，未发生≥3级不良事件。

YOLT-101的设计基于自主研发的nCas9+新型腺嘌呤脱氨酶的hpABE5，以GalNAc修饰的LNP递送，无需诱导DNA双链断裂（DSB）即可完成对PCSK9的单碱基编辑，降低了基因编辑导致的染色体异常和脱靶效应风险。

图源YolTech官网

研究招募了6名经基因检查确诊的HeFH患者，中位年龄48岁，体重67.3千克，男女比1：1。试验设计为剂量递增（0.2/0.4/0.6mg/kg，1：2：3分配）。五名患者经冠状动脉CT血管成像诊断为冠状动脉狭窄；两名患者被诊断为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），一名属于0.2mg/kg组，一名属于0.4mg/kg组。

患者基线PCSK9和LDL-C水平分别为598.7±126.7 μg/L和4.82±0.57 mmol/L。所受受试者均完成至少24周的随访，最长随访36周。

先来看PCSK9水平的变化。

0.4 mg/kg组中，给药1周后，PCSK9水平下降8.6%，2周时下降15.8%，4周时下降30.4%；24周时较基线降低已达34.4%。

0.6 mg/kg组表现出了更快、更大幅度的下降，1/2/4/24周时下降分别达到55.9%、64.2%、75.8%、74.4%。

再看LDL-C水平的变化。

0.4 mg/kg组中，LDL-C于给药1周后开始下降，降幅12.9%；给药2周和4周后进一步增加至20.2%、33.9%；24周时下降幅度为23.3%。

0.6 mg/kg组中，1/2/4/24周降幅分别为33.2%、38.1%、48.9%、52.3%。评论文章指出，这一降幅已经与靶向PCSK9的siRNA药物inclisiran效果相当。

安全性方面，有五名患者报告了治疗相关不良反应，严重程度均为轻至中等，主要是输注相关反应（发热、肌痛、呕吐等），通常发生在给药后8-10小时内，并在24小时内缓解。可观察到YOLT-101给药引发了轻至中度炎症反应，炎症因子水平基本在24小时内恢复正常。其他还观察到可逆的肝酶升高。

《自然·医学》同期配发的评论文章认为，患者的不良反应发生率高且表现高度一致，可以认为是LNP组分诱发的先天免疫激活，而非碱基编辑带来的适应性免疫。

此前，另一项同为靶向PCSK9的碱基编辑疗法研究VERVE-101试验因安全问题暂停，问题可能出在LNP结构的选择。在后续研究中，该公司也采用了与YOLT-101类似的GalNAc修饰方案。

总的来说，YOLT-101在临床研究中表现出了不错的转化潜力，但24周的随访相对较短，还需要更长时间的安全性监测。

参考资料：

[1]Wan, P., Tang, S., Lin, D. et al. In vivo base editing gene therapy for heterozygous familial hypercholesterolemia: a phase 1 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04254-4

[2]https://www.yoltx.com/news/press-release/95

本文作者丨代丝雨