引言

为什么大多数哺乳动物的妊娠时长如此稳定？为什么有些早产像突然发生的系统崩溃，前一天还看似平稳，下一天宫缩就提前启动？这个问题长期困扰产科医学。

6月11日，《Science》的研究报道“Placental nicotinamide adenine dinucleotide modulates the timing of labor”，研究人员把目光投向胎盘中的一个熟悉分子：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）。NAD+常被讨论于衰老、能量代谢和线粒体功能，但这项研究提出了一个更具体也更挑动神经的问题：胎盘NAD+的下降，是否可能是分娩启动的代谢信号之一？

答案并不是“补一种维生素就能防早产”这么简单。真正值得关注的是，研究人员把胎盘代谢、前列腺素信号（prostaglandin signaling）和分娩时间连接成了一条可被实验操控的链条。

胎盘不是被动器官，它可能在“倒计时”

胎盘常被理解为母胎之间的营养与氧气交换界面，但这远远低估了它的工作量。它要跨越多层膜结构主动运输分子，要以每天克级规模支持激素生成，还要伴随胎儿快速生长扩展自身生物量。换句话说，胎盘是妊娠期高强度运行的代谢器官。

研究人员首先在小鼠中做了一个时间序列实验：从胚胎第13.5天（E13.5）开始，到E18.5，每隔24小时收集胎盘。小鼠通常在E18.5前后分娩，因此这个窗口相当于捕捉“临产前几天”的代谢轨迹。

代谢组学结果显示，随着妊娠接近最后一天，多条NAD+合成路径中的前体都在下降，包括犬尿氨酸（kynurenine, Kyn）、喹啉酸（quinolinate, Quin）、烟酰胺（nicotinamide,NAM）和烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide, NMN）。更关键的是，靶向酶法检测显示，小鼠胎盘中的NAD+在E18.5分娩前出现明显下跌。这不是某个孤立代谢物的波动，而像是整条NAD+供给系统在临产前进入低位。

在人胎盘样本中，研究人员分析了未临产剖宫产患者的胎盘NAD+。多元线性回归纳入孕周、母亲年龄、体重指数、产次、新生儿性别和母亲种族等变量后，整体模型显著，R²为0.41，F9,66为4.998，P<0.0001；其中孕周和产次是Ln(胎盘NAD+)的重要预测因素。研究还发现，人胎盘中NAD+通常比还原型NADH高约10到40倍，说明观察到的变化不是简单的氧化还原比例翻转。

这一步给出的信息很清楚：胎盘NAD+随妊娠进展发生规律性变化，而且在人和小鼠中都能看到类似线索。但相关性不是机制，下一步必须回答：NAD+下降只是伴随现象，还是能改变分娩时间？

关键证据在小鼠胎盘中，NAD+合成前体从E13.5到E18.5逐步走低；在人胎盘样本中，孕周和产次可预测Ln(胎盘NAD+)，模型R²为0.41，提示胎盘NAD+变化与妊娠进程存在系统性关联。

把NAD+往下推，分娩真的提前了

胎盘细胞主要依赖补救合成途径（salvage pathway）维持NAD+。这条路径中的限速酶是烟酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamide phosphoribosyltransferase,NAMPT）。在人胎盘样本中，研究人员检查多种NAD+合成相关酶的表达，发现只有NAMPT表达与胎盘NAD+丰度相关。

细胞实验进一步支持这一点。研究人员用NAMPT抑制剂FK866处理原代小鼠滋养层细胞（trophoblasts），细胞NAD+被深度耗竭；相反，加入NAM或NMN可以提高细胞NAD+。在人足月胎盘绒毛外植体（villous explants）中，也观察到类似结果。

更直接的实验发生在孕鼠体内。研究人员从E14.5开始，每天两次给孕鼠腹腔注射0.5 mg FK866。仅两剂之后，胎盘NAD+就显著下降。连续视频记录显示，FK866处理组更容易发生早产：平均妊娠时长为17天8.4小时，而对照组为18天18.6小时，差距超过一天，P=0.0093。对小鼠而言，这不是轻微漂移，而是妊娠进程被明显提前。

研究人员还排除了一个重要干扰因素：小鼠早产常与黄体退化（luteolysis）和孕酮撤退（progesterone withdrawal）有关。但FK866组的早产并未伴随Akr1c18表达和循环孕酮变化所提示的典型黄体退化。这说明，NAD+下降可能打开了一条不依赖孕酮撤退的分娩通路。

为了避免药物全身效应带来的解释困难，研究人员又做了胎盘特异性的遗传实验。他们使用Cyp19a1-Cre系统在滋养层来源细胞中删除Nampt。结果，带有胎盘Nampt缺失胎儿的孕鼠，平均妊娠时长为18天4.6小时；不预计产生这类胎儿的对照组为18天18.2小时，P=0.005。胎盘Nampt表达与胎盘NAD+之间也有明显相关性，R²为0.6234，P=0.0013。

这组证据把因果链向前推进了一步：降低胎盘NAD+，确实可以缩短妊娠时长。

药物抑制NAMPT会降低胎盘NAD+并使小鼠妊娠提前；胎盘特异性删除Nampt也会缩短妊娠时长。

真正踩下油门的，是前列腺素E2

分娩的最终共同路径包括宫颈成熟和子宫肌层协调收缩，而这两者都与促炎性前列腺素有关。研究的关键在于找到了NAD+与前列腺素之间的连接点：15-羟基前列腺素脱氢酶（15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase, 15-PGDH）。

15-PGDH由HPGD编码，负责把前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）和前列腺素F2α（prostaglandin F2α, PGF2α）氧化为失活代谢物。重要的是，15-PGDH是NAD+依赖性酶。也就是说，如果胎盘NAD+下降，15-PGDH这道“清除前列腺素”的刹车可能变弱，PGE2就更容易积累。

实验结果与这个模型吻合。在小鼠滋养层细胞中，FK866耗竭NAD+后，分泌的PGE2增加；NAM提高NAD+后，PGE2分泌下降。PGF2α也有轻微变化，但幅度小于PGE2。更关键的是，当研究人员加入15-PGDH小分子抑制剂SW033291后，FK866不再进一步提高PGE2。这提示FK866的作用主要依赖15-PGDH通路，而不是绕过15-PGDH直接刺激PGE2合成。

体内证据同样指向这一机制。孕鼠接受两剂FK866后，胎盘15-PGDH酶活性下降，但Hpgd mRNA表达并没有显著变化。这一点很重要：问题不在于酶少了，而在于酶缺少了足够的辅因子NAD+。在羊水中，研究人员检测了58种氧脂素（oxylipins），PGE2是FK866处理后上调幅度最大的分析物。

这条链条变得更加完整：胎盘NAD+下降，使15-PGDH活性受限，PGE2清除减弱，促分娩信号增强，最终推动宫颈成熟和子宫收缩提前出现。

机制核心：NAD+不是直接“制造宫缩”，而是影响15-PGDH清除PGE2的能力。当前列腺素清除减弱，促分娩信号更容易越过阈值。

补充NAM能延后分娩，但先别把它理解成“防早产药”

如果NAD+下降能推动分娩，那么提高胎盘NAD+是否可以延后分娩？研究人员选择了NAD+前体NAM。

他们先用同位素示踪验证母体循环中的NAM能否进入胎盘并参与NAD+合成。在E16.5孕鼠中输注氘标记NAM（²H4-NAM）3小时后，母体血液中检测到12.0±5.3%的标记NAM、8.2±4.4%的标记NMN和2.7±2.7%的标记NAD+；胎盘中则检测到4.3±1.0%的标记NAM、1.5±1.0%的标记NMN和4.1±1.4%的标记NAD+。这说明母体NAM不仅能到达胎盘，还能被纳入胎盘NAD+合成。

相比之下，输注标记色氨酸（tryptophan, Trp）后，母体血液中标记Trp达到80.0±1.2%，胎盘中标记Trp也达到72.0±1.0%，但胎盘未检测到标记NAD+。输注标记烟酸（nicotinic acid, NA）后，母体血液中标记NA为34.0±38%，胎盘中未检测到标记NA，标记NAD+仅为0.4±0.1%。这些结果提示，在该模型中，NAM和NMN更可能是胎盘NAD+合成的有效底物。

随后，研究人员从E12.5开始给孕鼠饮水中加入0.3% NAM。到E17.5，胎盘NAD+升高，妊娠时长延长。按饮水量计算，小鼠摄入NAM约489±110 mg/kg/天，折算成人等效剂量约40 mg/kg/天。研究还发现，如果从E16.5才开始补充NAM，仍能观察到妊娠延长；但E17.5才开始则不明显。这提示代谢干预可能存在时间窗，而不是任何时候都能“临时刹车”。

在脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导早产模型中，结果更有意思。研究人员在E15.5给孕鼠腹腔注射25 μg LPS，6小时后胎盘NAD+下降，约17小时后开始出现早产。但从E12.5开始接受0.3% NAM饮水的孕鼠，胎盘NAD+维持在基线以上，并对LPS诱导的早产表现出抵抗；同时，LPS导致的15-PGDH活性下降也被NAM补充所恢复。

这是一组很有吸引力的数据，但也最容易被误读。研究对象主要是小鼠，辅以人胎盘样本和体外人胎盘外植体；它并没有证明孕妇自行补充NAM可以预防早产，也没有确定人类妊娠中的安全剂量、适用人群和最佳时间窗。把它直接翻译为临床建议，是过度外推。

这项研究支持“胎盘NAD+可被营养前体调节”的机制，但并不等于已经证明孕妇补充NAM能够预防早产。临床转化仍需要剂量、安全性、适应证和时间窗验证。

这项研究真正改变的问题是什么？

过去我们常把分娩启动理解为激素、炎症和机械牵张共同驱动的过程。这项研究没有否定这些因素，而是提出了一个更靠上游的代谢视角：胎盘可能通过NAD+水平调节前列腺素清除能力，从而影响分娩启动的阈值。

这也解释了为什么胎盘“衰老”不是一个空泛概念。衰老并不只是组织形态变旧，也可能意味着某些关键代谢缓冲能力被耗尽。当NAD+充足时，15-PGDH能持续清除PGE2，让促分娩信号保持在较低水平；当NAD+下降到某个程度，这道刹车变弱，PGE2积累，分娩程序更容易启动。

当然，这个模型也有局限性。首先，妊娠时长由母体、胎儿、胎盘和免疫环境共同决定，NAD+不可能是唯一开关。其次，PGE2上升在羊水检测中是FK866处理后变化最突出的信号，但部分统计结果接近显著阈值，仍需要更大样本和更多模型验证。再次，NAM补充延长小鼠妊娠，并不等于越延长越好。分娩时间本身需要匹配胎儿成熟、母体安全和胎盘功能状态，简单追求“晚一点”并不总是获益。

不过，这项研究提供了一个值得继续追问的方向：早产是否有一部分来自胎盘代谢储备提前耗竭？临床上能否通过胎盘NAD+状态、NAMPT表达或15-PGDH活性识别高风险人群？对于引产失败率约25%的PGE2引产场景，是否可以利用代谢状态判断谁更可能响应、谁可能过度反应？

这些问题还没有临床答案。但从机制上看，研究人员已经把一条路径勾勒得相当清楚：胎盘NAD+不是单纯的能量代谢背景板，而可能是分娩时间调控网络中的一个关键代谢节点。它提醒我们，出生并不是某个单一信号突然发令，而可能是胎盘、母体和胎儿在长时间代谢拉锯后，共同跨过了一个阈值。

也许未来的早产预防，不只会问“有没有感染”“宫颈短不短”“宫缩强不强”，还会多问一句：胎盘的代谢刹车，还剩多少？

如果分娩不是单一信号的突然发令，而是胎盘代谢储备、炎症刺激和前列腺素清除能力共同跨过阈值，那么未来早产风险评估是否应纳入胎盘代谢状态？

参考文献

Ciampa EJ, Machado LM, Lee KJ, Clark AJ, Vu KQ, Khan NA, Kispert S, Armstrong S, Li Y, Milne GL, Solmonson A, Karumanchi SA, Parikh SM. Placental nicotinamide adenine dinucleotide modulates the timing of labor. Science. 2026 Jun 11;392(6803):1194-1199. doi: 10.1126/science.adz1624. Epub 2026 Jun 11. PMID: 42275500.

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