重磅NC！清华、江南大学联合腾讯开发UpTCR解锁TCR三元识别预测

如何提前预测一枚T细胞是否能够识别特定抗原？这是精准免疫治疗领域长期探索的重要问题。TCR-抗原-HLA之间的复杂识别关系决定了T细胞免疫响应效果，但受限于实验数据不足和分子互作复杂性，传统方法难以实现全面、准确的预测。

近日，江南大学联合清华大学、澳门大学和腾讯生命科学实验室在Nature Communications发表题为《UpTCR: a unified progressive knowledge transfer foundation model for robust T-cell receptor-antigen binding recognition》的研究论文。研究团队开发了一个名为UpTCR的基础大模型，实现了TCR-抗原-HLA全维度预测，并通过真实肿瘤样本和功能实验完成验证，为解析免疫识别规律、推动精准免疫治疗发展提供了新路径。

研究方法

研究团队搭建了UpTCR统一渐进式知识迁移基础模型，设计模块化分合架构，借助蛋白大语言模型提取多尺度分子特征，开发软对比学习算法完成两阶段预训练，引入残基构象预测模块，还利用AlphaFold预测结构扩充训练数据。

团队整合公开免疫数据集并做去冗余过滤，设置多种评测场景开展基准比对与消融实验，完成结合特异性、亲和力及交叉反应性分析。还利用乳腺癌患者样本评估模型迁移能力，构建黑色素瘤抗原变体库，依托工程化T细胞开展体外验证，检测IL2、CD69指标，检验模型预测的实际生物学效果。

这项研究给我们的一个重要启发是，复杂生物学问题的建模不只依赖更多完整标注数据，也取决于能否充分利用已有信息。针对同时包含TCRα、TCRβ、抗原和HLA的完整数据难以获取的问题，UpTCR通过渐进式知识迁移，将二元、三元相互作用中的信息逐步迁移至四元体系，实现不同完整程度数据的互补利用。同时，软对比学习有助于降低标签不确定性带来的干扰。这是模型架构上的创新，也为利用碎片化生物学数据学习复杂分子关系提供了新的思路。

技术路线

01 搭建UpTCR模型，实现渐进软对比预训练，补充AlphaFold结构数据

02 处理免疫数据集，完成多场景基准测试与模块消融验证

03 采用乳腺癌临床样本，测试模型小样本迁移预测能力

04 构建黑色素瘤抗原变体，开展体外T细胞实验评估模型效能

研究结果

01 UpTCR算法框架构建

搭建模块化分合式UpTCR基础模型，研究人员采用两阶段渐进软对比预训练，从二聚体、三聚体逐步向四元复合物迁移知识；借助SoftCLIP、SoftTri算法弱化硬标签带来的假阴性干扰，同时增设残基水平相互作用预测模块融合AlphaFold高置信复合体结构补充训练素材，实现对TCRα、TCRβ、抗原、HLA全部组分的完整建模。

图1 UpTCR基础模型示意图

02 TCR抗原HLA结合特异性预测

在多数样本、少样本、不同严格度零样本四类测试条件下，UpTCR各项指标均优于对比算法。即便缺失TCRα或者HLA部分输入信息，模型依旧维持可观预测效果；消融实验证实两级预训练模块缺一不可，硬负样本测试中也可以分辨序列高度近似的结合与非结合抗原对。

图2 UpTCR在多种评估条件下实现优异的TCR抗原HLA结合特异性预测性能

03 抗原-HLA 结合亲和力预测

分别采用随机划分、全新HLA等位基因划分两种测试集开展验证，UpTCR的关联系数、误差等指标全面超越同类预测工具；使用IEDB独立更新数据集比对，模型表现优于NetMHCpan系列主流工具，证明TCR相关预训练可以反向提升抗原‑HLA亲和力的判别能力。

图3 UpTCR在输入模态缺失的TCR特异性预测以及抗原HLA亲和力预测中表现优异

04 生物可解释的特征嵌入分析

借助UMAP降维可视化解析模型表征，同一HLA的结合抗原在特征空间发生聚集；识别相同抗原的TCR也出现聚类，TCRβ聚类效果强于TCRα，和β链主导抗原识别的认知相符。去掉第一阶段预训练后样本聚类变得分散，证实渐进式预训练对学习分子互作特征必不可少。

图4 UpTCR可有效捕获具备生物学意义、可区分的TCR抗原HLA相互作用表征

05 TCR交叉反应能力分析

依据抗原序列保守比例，把交叉反应TCR数据集分为高保守、低保守两组。UpTCR均可统计学上区分结合与非结合抗原。高保守组区分效果更突出；面对序列多样的低保守抗原，模型判别幅度虽缩小，但依旧可以有效分辨，体现软对比学习处理TCR交叉反应的优势。

TCR交叉反应性既可能拓展T细胞对不同抗原的识别范围，也可能带来潜在的脱靶风险。因此，预测TCR能够识别哪些抗原，以及明确其识别边界，对于理解免疫识别机制和评估细胞治疗安全性都具有重要意义。

图5 UpTCR 可用于探究TCR交叉反应特性

06 残基水平相互作用解析结果

依托残基接触预测模块，UpTCR可输出四元复合物全部六组两两残基接触图谱。在晶体结构交叉验证以及独立测试集上，预测效果优于TEIM‑Res；叠加AlphaFold结构训练得到的UpTCR+AF效果进一步提升，能够复现晶体结构里关键残基之间的接触关系。

图6 UpTCR助力解析全长TCRα、全长TCRβ、抗原与HLA之间全部残基两两接触关系

07 乳腺癌患者队列转化验证

利用管腔型、三阴性乳腺癌患者来源真实TCR数据集开展迁移测试。即便只使用少量迁移数据，UpTCR的AUC、AUPR等指标依旧领先PanPep、EPACT；AlphaFold3建模结果显示模型高分预测的配对均具备合理的分子对接构象。

图7 UpTCR在不同分子亚型乳腺癌患者抗原刺激T细胞应答中的转化验证

08 黑色素瘤抗原变体前瞻性实验验证

基于Melan-A抗原构建大规模变体文库，经UpTCR筛选得到8个高结合变体、1个低结合变体。为验证模型预测结果，研究团队利用慢病毒载体（来自VectorBuilder）构建TCRα-2A-TCRβ融合基因表达元件，并完成Jurkat细胞的TCR慢病毒转导。体外Jurkat‑CD8⁺T细胞功能实验显示，8个高结合变体均可诱发T细胞活化，IL‑2分泌、CD69表达明显上调，低结合变体几乎无激活效应，完成计算预测到湿实验的闭环验证。

图8 UpTCR 交叉反应预测能力的前瞻性验证

总体而言，UpTCR的价值不仅在于提升了TCR-抗原-HLA相互作用的预测能力，更在于为复杂分子识别问题提供了一种新的建模思路。TCR识别是一类复杂的生物学问题，单纯增加模型规模并不一定能够突破数据稀缺带来的瓶颈。整合不同维度、不同完整程度的数据，并从中学习具有迁移能力的分子互作规律，同样是提升模型泛化能力的重要方向。

UpTCR通过渐进式知识迁移、多维度预测与实验验证，初步展示了这一思路的可行性。当然，从模型预测到实际应用还需要更广泛的验证，尤其是在不同肿瘤类型、HLA背景及真实免疫治疗场景中的适用性评估。随着数据积累与实验验证不断深入，此类基础模型有望为抗原筛选、TCR功能研究及精准免疫治疗相关研究提供更有效的工具。

参考文献：Lv, T., Xiao, Y., Chen, L. et al. UpTCR: a unified progressive knowledge transfer foundation model for robust T-cell receptor-antigen binding recognition. Nat Commun (2026)