《自然》：61天：猪器官在人体存活创纪录，异种移植迎来关键时刻

一枚经过基因编辑的猪肾，在美国一位57岁脑死亡男性的体内成功运作了61天。这不仅是迄今为止猪器官在人体内存活的最长时间纪录，更重要的是，研究团队在此期间首次成功逆转了两次独立的、来势汹汹的急性排斥反应。这一发表在顶级期刊《自然》上的里程碑式研究，为解决全球性器官短缺危机提供了关键的实证数据和全新的治疗思路，标志着异种移植正从大胆的科学实验，向可行的临床方案迈出决定性的一步。

这项由纽约大学朗格尼移植研究所主导的实验，其意义远超延长存活时间。通过对整个过程进行分子水平的精细测绘，科学家们以前所未有的清晰度，揭示了人类免疫系统攻击猪器官的复杂机制，并验证了“极简”基因编辑策略的巨大潜力。这或许预示着，一个生产更简单、成本更低的“通用型”供体猪的时代即将到来。

一场精心策划的免疫战争

过去三年，全球进行了十余例将猪器官移植到活人或脑死亡受者体内的尝试。尽管部分手术在初期取得成功，但大多数器官最终都因功能丧失或严重的排斥反应而被移除。如何让人体免疫系统接纳一个来自异类的器官，始终是横亘在异种移植面前最大的障碍。

纽约大学的团队此次采取了一种创新的“组合拳”策略。2023年7月14日，他们将一枚经过基因改造的猪肾和猪的胸腺，共同移植到一名脑死亡男性受者体内。胸腺是一个关键的免疫器官，负责“训练”免疫细胞（T细胞）识别“自我”与“非我”。研究人员希望，猪的胸腺能够“说服”人类免疫系统，将猪的细胞视为友军，从而诱导免疫耐受。这一策略在非人灵长类动物实验中已显示出显著效果。

更引人注目的是供体猪的基因编辑方案。与此前动辄进行10项以上复杂基因改造（敲除猪的“攻击”基因，插入人类的“防御”基因）不同，这次使用的供体猪仅进行了一项最基础的基因改造——敲除了GGAT1基因。该基因负责合成一种名为α-半乳糖（alpha-gal）的糖分子，这是引发“超急性排斥反应”的罪魁祸首，能在几分钟到几小时内摧毁移植器官。

“我们想验证一个核心问题：仅敲除一个关键的抗原基因，是否足以让猪器官在人体内长期存活？”该研究负责人、纽约大学朗格尼移植研究所所长Robert Montgomery博士解释道。

移植初期，一切顺利。猪肾迅速恢复血供，开始产生尿液，各项指标正常。然而，真正的考验在术后第33天到来。肾功能突然急剧下降，活检证实，一场猛烈的抗体介导排斥反应正在发生。这是免疫系统的第一波攻击，大量抗体将猪肾细胞标记为外来入侵者，准备予以摧毁。

面对危机，研究团队迅速启动干预方案：通过血浆置换清除血液中的攻击性抗体，同时使用类固醇和一种名为pegcetacoplan的药物，阻止免疫系统对猪细胞的“标记”行为。这套组合疗法成功遏制了排斥反应，肾功能逐渐恢复。

但免疫系统的攻击并未就此结束。第49天，二次活检发现了另一种截然不同的排斥反应——细胞介导排斥。这一次，主角是T细胞。大量的炎性免疫细胞已经浸润到肾脏组织表面，发起了第二波“地面攻击”。研究团队随即使用了针对T细胞的强效免疫抑制剂。最终，这次排斥反应再次被成功逆转。

在经历了两次生死考验后，这枚猪肾的功能完全恢复，并稳定工作直至实验在第61天按计划结束。

解码排斥反应的分子图谱

2023年7月，纽约， Montgomery准备将猪肾移植到一名脑死亡男子体内。图片来源：Shelby Lum/AP via Alamy

这次实验的价值不仅在于成功“救回”了被排斥的器官，更在于它提供了一个独一无二的研究窗口，让科学家得以实时观察并绘制出人体免疫系统攻击猪器官的详细“作战地图”。

在整个61天里，研究团队持续分析受者的血液样本，追踪免疫系统在分子水平上的动态变化。他们发现，在排斥反应发生前，猪肾脏组织中一系列与排斥相关的特定基因（如CXCL9、CXCL10和CXCL11）的表达水平会显著上升。而在排斥反应被成功抑制后，这些基因的表达又随之下降。这为开发早期预警系统提供了宝贵的分子标记物。

“在我看来，这是首个真正意义上逆转排斥反应的实证。”未参与此项研究的异种移植先驱、马里兰大学医学院的Muhammad Mohiuddin博士评论道。他曾主导了全球首例活体猪心脏移植手术。

更重要的是，研究揭示了T细胞在异种移植排斥反应中扮演了比之前预想中更为重要的角色。在第二次排斥反应中，巨噬细胞和自然杀伤细胞（一种T细胞）的水平显著升高。这表明，即使绕过了抗体介导的超急性排斥，免疫系统的“第二道防线”——由T细胞主导的细胞免疫，依然是一个巨大的挑战。

“这意味着，未来的异种移植不仅要处理抗体问题，还必须对T细胞进行有效的调控，”Mohiuddin补充说，“这项研究为我们指明了未来治疗和监测的方向。”通过分析血液中的免疫细胞变化，临床医生有望在排斥反应造成实质性器官损伤前提早识别并介入治疗。

“极简”基因编辑的未来

这项研究最具颠覆性的发现，可能在于证实了“极简”基因编辑策略的可行性。

此前，为了克服复杂的免疫排斥，科学家们普遍认为需要对供体猪进行多达10项甚至更多的基因改造。这种“全副武装”的策略虽然理论上更安全，但技术复杂、成本高昂。多基因编辑的猪通常需要通过克隆技术培育，生产周期长，规模化困难。

而此次实验中，仅敲除GGAT1基因的猪肾，在配合胸腺移植和先进的免疫抑制疗法后，便实现了创纪录的存活时间。这表明，一个相对简单的基因改造方案，可能足以跨越最主要的免疫障碍。

“如果这一策略得到进一步验证，它将极大地简化供体猪的培育过程，”Montgomery博士指出，“常规培育的单基因改造猪，将比需要克隆技术的多基因改造猪更容易实现规模化生产，成本也更低。”

这对于异种移植的未来至关重要。器官移植的最终目标是成为一种普惠性的医疗技术，以解决全球数百万人的器官衰竭问题。如果供体器官的生产成本高到普通人无法承受，那么这项技术即使成功，也失去了其社会价值。

当然，Montgomery博士也承认，单一基因编辑策略的有效性仍需在更多的脑死亡模型和活体人类临床试验中进行验证。他的团队目前正与提供此次供体猪的生物技术公司Revivicor合作，计划开展更大规模的临床试验。

挑战与希望并存

尽管取得了重大突破，但异种移植的道路依然充满挑战。如何优化免疫抑制方案以减少长期副作用？如何预防潜在的猪内源性逆转录病毒（PERVs）的跨物种传播？如何解决复杂的伦理和监管问题？这些都是未来研究必须回答的问题。

此前，Montgomery的团队曾将同一种基因编辑的猪肾移植给一名活体受者，但由于患者本身患有严重的心力衰竭，移植在两个月内以失败告终。这也提醒我们，异种移植的成功不仅取决于器官本身，还与受者的整体健康状况密切相关。

然而，这枚在人体内存活了61天的猪肾，无疑为整个领域注入了强大的信心。它不仅证明了人类有可能驯服对异种器官的免疫排斥，更重要的是，它将研究的焦点从“能否成功”转向了“如何更优、更安全、更普惠地成功”。

从实验室里的细胞实验，到非人灵长类动物模型，再到如今在脑死亡人体内的长期存活验证，异种移植正一步一个脚印地走出科幻的想象，叩响临床应用的大门。对于全球数百万在器官移植等待名单上苦苦挣扎的患者而言，这61天，点燃了前所未有的希望。