《自然》重磅：锂盐或成阿尔茨海默病新解！哈佛科学家发现，缺锂或是AD早期事件，补充锂盐可预防AD相关病理变化和记忆障碍

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阿尔茨海默病（AD）迎来新的重要发现！这次成为破局者的，是我们很熟悉的一种用于治疗情绪障碍的精神类药物，锂盐。

今日，《自然》杂志发表了来自哈佛医学院科研团队的论文，研究者们发现，轻度认知障碍（MCI）患者大脑中的内源性锂（Li）显著减少。在AD中，β淀粉样蛋白（Aβ）结合锂沉积，使其生物利用度降低；而锂的减少又反过来增加了Aβ和磷酸化tau蛋白的沉积，形成恶性循环。

实验中发现，给小鼠补充外源性锂盐，尤其是与Aβ结合较弱的乳酸锂，能够有效防止AD小鼠和衰老小鼠的AD相关病理及记忆障碍。

研究者推测，锂稳态丧失是AD病理的早期事件，锂盐或可作为AD的预防和治疗新手段。

其实，既往也有一些研究探索金属离子在AD发病中的作用，但普遍集中在铁、铜、锌等常见金属的毒性作用上。而锂虽然已经在情绪障碍疾病中有广泛的应用，但其具体作用机制和在大脑中的正常生理作用还不清楚。

研究者首先对无认知障碍的健康老年人和MCI、AD患者的大脑与血液中的27种金属离子水平进行了测定。意外地，研究者发现，在所有金属中，只有锂在MCI和AD患者的前额叶皮层（PFC）中显著降低。

与其他脑区比较后，研究者发现，在Aβ斑块中锂的浓度显著升高，还会随着病情进展而进一步增加。动物实验结果显示，Aβ斑块中的锂水平可以达到邻近无斑块区域的3-4倍，这伴随着大脑内锂分布和生物利用度的降低。

显然，锂被Aβ斑块“封存”了。

缺锂会带来什么影响呢？研究者控制了小鼠饮食中锂的水平，使其降低92%，这会使小鼠血清中的锂减少89%、皮质锂减少47-51%。在AD模式小鼠中，缺锂显著加速了海马体Aβ沉积和磷酸化tau蛋白水平升高，这一影响在饮食干预5周后就会开始出现。

AD小鼠的学习能力和长期记忆能力显著受损。在衰老小鼠中，缺锂也加速了记忆缺陷的发生。

为什么缺锂会有这么大的危害呢？

转录组分析结果显示，缺锂会改变多种细胞的基因表达。如兴奋性神经元的突触信号传导基因显著下调，少突胶质细胞的髓鞘形成和轴突包围相关基因下调等，主要影响突触功能、髓鞘形成和神经元代谢。进一步分析也可见，缺锂显著损害了突触结构和髓鞘完整性。

这些差异表达基因与人类AD患者脑组织样本存在广泛重叠，说明锂稳态可能在AD的发生发展中有关键调控作用。

此外，研究者也观察到了缺锂会诱导小胶质细胞反应性并损害其清除Aβ的能力。

既然问题出在缺锂，那么是否能够通过补充锂来延缓AD病程呢？

考虑到Aβ会“封存”锂，研究者首先要寻找到不那么容易被Aβ结合的锂盐。测试了16种不同锂盐，研究者发现，相较临床常用的碳酸锂，乳酸锂与Aβ亲和力更低，可显著提升非斑块脑组织中的锂水平。

研究者发现，在3xTg小鼠中，低剂量的乳酸锂（4.3μEq/L）即能发挥显著的治疗效果，几乎完全逆转了小鼠的记忆障碍。

这一剂量的乳酸锂在衰老小鼠中也有不错的表现，具有显著的抗神经炎症、恢复小胶质细胞Aβ清除能力、防止突触丧失和认知下降等作用。

由此可见，锂稳态丧失可能是AD早期事件，而补充锂也可以成为阻止乃至逆转AD病程的新思路。

研究结果还促使人们重新考虑不同锂盐作为老年双相情感障碍治疗方案的可行性。随着年龄增长出现的Aβ淀粉沉积对锂的封存作用，可能解释为何老年患者难以实现稳定的情绪管理。相较碳酸锂，乳酸锂或许更适用于这部分患者。

当然，目前乳酸锂还没有可靠的临床试验数据背书，安全性和有效性都无法保障，大家还是不要自行服用乳酸锂为好。

参考资料：

[1]Aron, L., Ngian, Z.K., Qiu, C. et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09335-x

本文作者丨代丝雨