为什么有些人的妊娠期血糖会升高？答案藏在童年

编者按：妊娠期糖尿病（GDM）长期被视为一种“发生在妊娠期、分娩后缓解”的短暂代谢异常，但越来越多的研究提示，这种认识可能低估了其本质与长期影响。近期一项发表于Diabetologia的研究，基于印度浦那母体营养研究（PMNS）长达30年的纵向随访数据，从生命历程角度系统分析了女性血糖水平从儿童期到妊娠期及产后的变化轨迹。该研究结果表明，妊娠期血糖水平较高反映了自幼儿期起持续存在的高血糖状态，GDM女性在妊娠前血糖已处于较高水平。该研究提示，妊娠期高血糖并非新发疾病，而是长期高血糖轨迹中的一个阶段性表现。这一发现对GDM的诊断时机与管理策略具有重要指导意义。

研究背景和研究设计

国际糖尿病联盟（IDF）2025年地图估计，每年有 2300 万婴儿（占全球所有妊娠的 19.7%）来自 “高血糖” 妊娠，其中绝大多数高血糖在妊娠期间首次被发现，即所谓的GDM（本研究定义为妊娠期间首次发现的高血糖）。长期以来，GDM被视为一种由妊娠本身诱发、在分娩后可以缓解的暂时性代谢异常。然而，近二十年来的多项研究逐渐表明，许多在妊娠期被诊断为GDM的女性，在妊娠前已经存在较高的血糖水平、胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能不足。这些发现提示，妊娠期高血糖往往并非妊娠期“新发”，而更可能是既往慢性血糖调控异常在妊娠这一生理应激状态下的集中显现。然而，现有证据大多来自妊娠前数年或成年早期的观察性研究，对于血糖异常究竟在生命历程的哪个阶段开始形成，尤其是在儿童期和青春期是否已经存在，目前仍缺乏直接的纵向证据。

PMNS是一项始于1993年的社区人群出生队列研究，研究对象来自印度浦那附近的农村地区。该队列对三代人群（F0母亲、F1子代、F2孙代）进行了长期、系统的随访，收集了从孕期到成年期的多次人体测量和代谢指标。对于F1代女性而言，研究者在其6岁、12岁、18岁、妊娠期（28周）及产后多个时间点重复测量血糖水平，包括空腹血糖和口服葡萄糖耐量试验（OGTT）结果，从而构建了极为完整的生命历程血糖轨迹。这一独特的数据结构，为检验“妊娠期血糖是否反映终生血糖水平”这一假设提供了罕见的机会。

在研究设计上，由于样本中按照IADPSG标准诊断的GDM病例数量有限，研究并未简单采用“是否诊断为GDM”作为主要分析变量，而是根据妊娠28周时的空腹血糖（FPG）和OGTT曲线下面积（AUC）将女性分为四分位数，并重点比较血糖水平最高四分位（Q4）与其余三分位（Q1~Q3）在生命各阶段的血糖变化轨迹。研究同时分析了早期生命阶段血糖水平对妊娠期血糖分位的预测作用，以及妊娠期血糖水平对产后糖耐量异常风险的影响，以期从生命历程视角重新理解妊娠期高血糖的本质。

研究结果

共有366例F1代女性被长期随访，其中171例于研究期间完成妊娠并获得妊娠28周时的空腹血糖数据，158人完成了同期的口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。这些女性妊娠时的平均年龄为20.9岁，中位体重指数为21.7 kg/m2，均为初产妇。妊娠28周时，中位空腹血糖为4.4 mmol/L，120分钟血糖为6.3 mmol/L。按照IADPSG标准，共有20例女性（12.7%）被诊断为妊娠期糖尿病。若按妊娠期血糖四分位数划分，44例女性处于空腹血糖最高四分位（Q4，FPG >4.7 mmol/L），39名女性处于OGTT AUC最高四分位（Q4，AUC >8.57×102 mmol/L·min）。在被诊断为GDM的女性中，约70%同时属于FPG Q4和OGTT AUC Q4，提示妊娠期血糖四分位划分在识别高风险人群方面具有较好的一致性。

生命历程分析显示，与较低四分位数组相比，妊娠期空腹血糖 Q4 组的女性从幼儿期（6 岁）、青春期（12岁）到青年期（18岁），空腹血糖和口服葡萄糖耐量试验曲线下面积持续较高。以空腹血糖为例，FPGQ4女性在6岁时的空腹血糖显著高于其余三分位（均值差约0.42个标准差），并在12岁（差异约0.38个标准差）和18岁（差异约0.49个标准差）持续存在。OGTT AUC在儿童期和青春期同样呈现出相似趋势：18岁时，OGTT AUC Q4女性的AUC水平比其余三分位高约0.38个标准差。青春期测量的HbA1c结果进一步支持这一轨迹特征，在15~17岁时，妊娠期血糖Q4女性的HbA1c水平比其余三分位高约0.27个标准差。值得注意的是，在这些生命早期阶段，尚无女性被诊断为糖尿病，提示血糖差异是在临床阈值以下长期积累形成的。

在风险预测分析中，早期生命阶段血糖水平对妊娠期血糖分位具有显著预测价值。若女性在儿童期、青春期或18岁时处于空腹血糖Q4，其在妊娠期进入FPG Q4的总体风险增加2.22倍（95%CI：1.45~3.38）；若早期OGTT AUC处于Q4，其在妊娠期进入OGTT AUC Q4的风险增加2.88倍（95%CI 1.32–6.28）。这一关联呈现出明显的梯度关系，即随着早期血糖分位的升高，妊娠期高血糖的比例逐步增加，并在调整体重指数或腰围后仍保持显著。

妊娠期血糖水平同样与产后糖代谢结局密切相关。在约24岁进行的产后随访中，共有21名女性（约15%）被诊断为糖耐量异常。妊娠期空腹血糖处于Q4的女性，产后发生糖耐量异常的风险增加至5.22倍（95%CI 2.40–11.33）；妊娠期OGTT AUC处于Q4的女性，其风险增加至3.50倍（95%CI 1.36–8.97）。在具体比例上，妊娠期FPG Q4女性中约38%在产后出现糖耐量异常，而其余三分位仅约9%；妊娠期OGTT AUC Q4女性中约27%出现糖耐量异常，而其余三分位为约12%。这些关联在校正体重、BMI及中心性肥胖指标后依然存在，提示妊娠期血糖本身是产后代谢风险的重要独立标志。

研究讨论

该研究表明，妊娠期血糖并非一种发生于妊娠期、分娩后即可消退的短暂异常，而是女性终生血糖调控轨迹中的一个阶段性表现。无论是空腹血糖还是负荷后血糖，其水平均可从幼儿期开始追踪，并持续贯穿青春期、青年期、妊娠期及产后阶段。这是首次在人群研究中直接证实妊娠期血糖具有如此完整的生命历程追踪特征，这一发现从根本上挑战了将妊娠期高血糖视为“妊娠期新发事件”的传统认识，妊娠期发现的高血糖并非由妊娠本身诱发，而是始于生命早期，是长期存在的慢性血糖调控异常在妊娠这一代谢应激窗口中的集中显现。

自20世纪60年代以来，人们逐步认识到妊娠期高血糖不仅增加母亲未来患糖尿病的风险，还与不良妊娠结局以及后代肥胖和糖代谢异常风险升高密切相关。尽管不良围产结局部分可归因于胎儿营养过剩和过度生长，但后代长期代谢风险的形成并非仅由遗传决定，更与母体高血糖所塑造的异常宫内代谢环境密切相关。

越来越多的证据表明，母体代谢异常可通过表观遗传机制对后代产生持久影响，这些影响可能涉及胰岛发育、食欲调控中枢以及多条代谢-内分泌轴。本研究的终生血糖追踪结果提示，血糖长期处于较高分位的女性，其卵子在配子发生阶段以及早期胚胎在着床前阶段即可能暴露于异常血糖环境，从而为表观遗传改变提供条件。我们此前在该队列中已观察到，18岁时出现糖尿病前期的女性，从儿童期开始即存在循环微小RNA特征的差异，为“早期代谢异常—表观遗传改变—后代风险增加”这一链条提供了支持性证据。其他研究亦表明，即使母亲的高血糖未达到GDM诊断标准，其后代仍可表现出与远期代谢异常相关的表观遗传标志。

这些发现对当前妊娠期高血糖的诊断和管理策略具有重要启示意义。现行临床实践主要集中于妊娠中晚期的筛查和强化控糖，尽管这一策略可改善围产结局，但并未显著降低后代远期糖尿病和肥胖的风险。本研究提示，若要真正阻断代际间糖代谢异常的传递，干预时机可能需要明显前移，关注妊娠前乃至生命早期的代谢健康状态。针对准母亲在妊娠前长期控制轻度高血糖的干预研究，或将成为未来减少代际代谢风险的重要研究方向。

结语

总体而言，本研究提示，妊娠期血糖并非孤立的妊娠期现象，而是终生血糖调控轨迹在妊娠期得以显现的结果。这些发现对妊娠期高血糖的诊断时机具有重要意义，尤其是在预防糖尿病的代际胎儿编程方面，未来研究还应探讨遗传与表观遗传编程对上述观察结果的作用机制。

参考文献：1.Diabetologia. 2025 Dec 10. doi:
10.1007/s00125-025-06625-x