益生菌可以对抗HPV感染吗？

在全球女性恶性肿瘤的死亡名单上，宫颈癌以每年超50万新增病例、26万死亡病例的惊人数据位居第四，而在低收入国家，它更是夺走年轻女性生命的第二大癌症杀手。这个令人谈之色变的疾病背后，隐藏着一个大多数人并不完全了解的元凶——人乳头瘤病毒（HPV）。这种看似普通的性传播病毒，却像一位潜伏的沉默刺客，它是导致大多数浸润性宫颈癌的罪魁祸首，占所有病例的95%以上。

基于不同的分类，特定病毒类型的危害是不一样的。某些低风险的HPV株只导致尖锐湿疣并可能突然消失，而高风险HPV株可导致肿瘤，比如口咽癌、子宫颈癌和阴茎癌。迄今为止，尚没有有效清除子宫颈病变患者体内HPV的治疗方法。尽管可以采用冷冻疗法、激光疗法和锥形切除术等手段来治疗该肿瘤，但患者的复发率依然较高。预防和治疗HPV感染对于挽救许多生命、改善女性健康状况，尤其是低收入国家女性的健康水平，具有重要意义。

HPV感染的影响

人乳头瘤病毒（HPV）是一种无包膜的球形环状双链DNA病毒，长度约为8000碱基对，目前已经发现200多种类型。病毒DNA分为三个区域，分别称为早期基因区（E）、晚期基因区（L）和长调控区（LCR）。早期基因区就像病毒的指挥中心，负责编码与病毒复制和细胞转化有关的蛋白，其中E5、E6和E7蛋白与宫颈癌发生密切相关；晚期基因区则是生产车间，负责病毒结构蛋白的合成；长调控区则扮演开关角色，控制病毒基因的表达时序。这三个区域协同作用，确保病毒在宿主细胞中高效复制并实现组织靶向感染。

并非所有HPV病毒都面目可憎，目前已发现的200多种HPV类型中，大多数是良性过客，会被人体免疫系统自动清除。只有十多种被列为高危型，其中HPV16和18型最为凶险， 导致约70%的宫颈癌病例。

HPV会在层状上皮增殖的基底角质化细胞中悄然建立感染，并且在上皮分化时激活病毒生命周期的复制阶段，导致病毒基因组的扩增，晚期基因表达升高并完成上皮表面脱落的病毒粒子的组装。HPV感染若持续存在，可能诱发宫颈癌前上皮内病变，进而演变为浸润性子宫颈癌，这一过程有时历经数年。

HPV之所以能引发癌症，关键在于其编码的E5、E6和E7三种癌蛋白，它们就像病毒派出的破坏小分队，专门攻击细胞的控制系统。

E6蛋白像是细胞凋亡杀手，它会使肿瘤抑制因子p53发生泛素化并导致其降解，使其丧失诱导异常细胞凋亡的能力，导致受感染的细胞不受控制地增殖。

E7蛋白则像是细胞周期强盗，它会与细胞周期调控蛋白pRb结合，破坏其与E2F的复合体，释放出E2F细胞转录激活因子，让细胞不受限制地进入S期，进一步加剧细胞的异常增殖。

此外，E5蛋白还会抑制另一种重要的细胞周期抑制蛋白p21的功能，p21在细胞周期调控、DNA损伤修复和细胞凋亡过程中发挥着至关重要的作用，当p21的功能被抑制时，细胞的正常生长和分裂过程将受到严重干扰，可能导致细胞永生化，进而促进肿瘤的发生。

总之，HPV通过其癌蛋白E5、E6和E7的协同作用，破坏细胞周期调控机制，抑制细胞凋亡过程，就像同时破坏了细胞的刹车、油门和方向盘，使细胞彻底失控，从而为肿瘤的发生和发展提供了肥沃的土壤。

大多数人感染HPV后能自行清除，这背后是免疫系统的防御战。健康的免疫系统就像一支训练有素的军队，能识别并清除HPV感染的异常细胞。然而，当免疫系统失灵时，HPV就会趁虚而入。免疫抑制性疾病（如艾滋病）、长期使用免疫抑制药物、慢性压力等因素，都可能会削弱免疫反应，从而增加HPV持续感染的风险。HPV病毒还会通过多种策略逃避免疫系统，比如减少病毒蛋白的表达、抑制免疫细胞的活化信号等。

更危险的是，HPV感染会引发慢性炎症，就像在体内埋下定时炸弹。研究表明，持续的HPV感染会导致IL-6等促炎细胞因子水平升高，这可以促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，进而加速肿瘤的发展进程。炎症还会产生大量活性氧和活性氮，就像体内的化学武器，破坏DNA结构，增加基因突变的风险，为癌细胞的发展提供有利条件。这种"免疫抑制-慢性炎症"的恶性循环，正是HPV持续感染最终发展为癌症的关键机制。

肠-阴道轴

人体肠道中栖息着数以万亿计的微生物，它们在调节免疫功能、促进代谢和营养吸收方面起着至关重要的作用，所有这些都是宿主维持生命活动所必需的。肠道菌群与宿主免疫系统之间的相互作用确保了人体对共生微生物以及食物抗原的耐受性，同时又保持了识别和攻击潜在病原体、防止其入侵和感染的能力。

肠道菌群与宿主之间以显著影响身体功能的方式相互作用，将肠道菌群与各种器官系统紧密联系在一起，共同构建一个复杂而精细的网络。这一关系被形象地称为“肠X轴”，它通过神经、内分泌、免疫、体液和代谢途径将肠道菌群与脂肪组织、大脑、肾脏、肝脏、骨骼、皮肤、心脏和肺等器官紧密相连。肠X轴对人体健康有着深远的影响，比如逆转肺部炎症、增强肝功能、促进骨骼健康老龄化、减轻肌肉衰退、帮助预防糖尿病和肥胖等等。

肠道菌群与阴道菌群之间也存在着密切且复杂的相互作用，这种联系被形象地称为“肠-阴道轴”，肠道菌群的变化能够影响阴道菌群的平衡状态，反之亦然。研究人员发现，口服益生菌可以影响阴道菌群的平衡。某些益生菌菌株可以通过肠-阴道轴从肠道迁移到阴道，潜在地减少细菌性阴道病的复发。

科学家提出了多种可能的途径：首先是直接迁移，肠道中的某些细菌可以通过淋巴循环或血液循环旅行到阴道；其次是免疫调节，肠道菌群通过影响全身免疫系统，间接调节阴道的免疫环境；再者是代谢影响，肠道菌群产生的短链脂肪酸等代谢物，通过血液到达阴道，影响局部环境。

维持肠道健康可以通过降低炎症和促进有益细菌来改善阴道健康。在肠-阴道轴的交流语言中，短链脂肪酸是最重要的信使之一。肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸和丁酸，不仅是肠道细胞的能量来源，更是调节全身健康的信号分子。它们激活GPR43等受体，调节免疫细胞功能；增加抗炎细胞因子IL-10的表达，就像免疫调节剂一样平衡炎症反应；还能促进调节性T细胞的产生，维持免疫耐受。

肠道菌群与雌激素水平之间也存在着微妙的相互作用，这种相互作用可以间接影响阴道菌群的平衡。具体来说，来自某些肠道细菌的酶具有转化雌激素的能力，这一过程能够导致阴道黏膜及其上皮的激素变化。肠道菌群的改变会破坏激素平衡，潜在地引起免疫功能障碍和慢性炎症，形成一个恶性循环，进一步加剧激素平衡的破坏。

雌激素在阴道微生态中也发挥着至关重要的作用，它能够促进阴道糖原的生成，而糖原正是阴道乳酸菌所青睐的能量来源，它们可以促进乳酸菌在阴道菌群中占据优势地位，从而有助于维持一个健康、稳定的阴道微环境。随着年龄的增长，雌激素水平会自然呈现出下降的趋势，这一变化会直接导致阴道乳酸菌的数量减少，当乳酸菌的数量不足以抑制其它细菌的生长时，有害细菌的数量就会增加，阴道菌群的多样性也会随之提升，这可能为阴道感染和其他妇科疾病的发生埋下隐患。

益生菌可调节肠-阴道轴

联合国粮农组织/世界卫生组织将益生菌定义为“摄入足够数量，可以为宿主提供健康益处的活性微生物。”益生菌在抵御感染、调节免疫和抑制癌症方面都表现出极大的潜力。特别是在免疫调节方面，它们有助于减轻炎症性疾病并维持包括胃肠道、肺、大脑、心脏、骨骼在内的多个器官的健康。

益生菌可以通过促进黏蛋白的合成、加速免疫系统的成熟发育、推动上皮细胞的更新以及积极参与紧密连接形成和细胞黏附蛋白的功能，来加强和修复上皮屏障功能。这不仅可以提高营养物质的吸收，还可以抑制病原体的入侵。乳酸杆菌还能产生过氧化氢和细菌素，有效地抑制致病菌和真菌的生长，同时促进有益菌的生长。此外，乳酸杆菌产生的乳酸对于维持阴道内健康的酸性环境至关重要。

益生菌还会在黏膜表面和上皮细胞上与病原体竞争营养物质和结合位点，从而抑制病原体生物膜的形成，而生物膜的形成对病原体的致病性至关重要且能影响抗病原体治疗的有效性。口服益生菌可以减少阴道内促炎细胞因子表达和细菌过度生长。这一系列的生理效应可能进一步影响包括树突状细胞、淋巴细胞和巨噬细胞在内的免疫介质，从而影响肠道的炎症状态，促进整体的健康平衡。

乳酸杆菌在维持阴道健康方面发挥着重要作用，它们可以预防感染，保持阴道清洁，创造理想的阴道环境。乳酸杆菌的减少和微生物多样性的增加是阴道菌群失调的两大特征，这种失调状态会限制增加不良妇科和产科结局的风险。阴道菌群的健康平衡对于促进健康的阴道生态系统和控制各种疾病的进展至关重要，包括细菌性阴道病、外阴阴道念珠菌病、HPV感染、人类免疫缺陷病毒易感性和其它性传播感染。

体外实验表明，植物乳杆菌和发酵乳杆菌对阴道加德纳氏菌和白色念珠菌具有显著的抗炎作用，并且能够影响NF-κB信号通路，因此，它们作为益生菌，在预防或治疗细菌性阴道病和外阴阴道念珠菌病方面具有极大的潜力。在大鼠研究中，卷曲乳杆菌和德氏乳杆菌对外阴阴道念珠菌病具有强大的抗真菌作用。这些益生菌通过抑制上皮促炎细胞因子的释放，同时增加上皮源性IgG的表达，在维持免疫稳态和降低Th1/Th2比率方面发挥了不可或缺的作用。

此外，精准调节肠道菌群可能成为治疗多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症和细菌性阴道炎等疾病的潜在方法。许多临床试验观察到了益生菌对阴道健康的积极影响，某些类型的肠道细菌，特别是乳酸杆菌，它们有助恢复正常的阴道菌群，增强阴道健康，为女性提供更加全面的健康保障。

健康的阴道菌群有助于HPV的清除

有确凿证据表明，阴道菌群会显著影响HPV感染和HPV诱导的子宫颈癌的发生。阴道局部菌群组成，在塑造机体清除HPV的免疫反应中发挥着关键作用。

益生菌可以增强免疫系统，它通过促进免疫细胞相互作用和细胞因子的产生，来帮助机体清除HPV。当益生菌与益生元协同作用时，它们能够更有效地平衡阴道菌群，为预防HPV感染及相关癌症提供有力的保护屏障。当乳酸杆菌，特别是卷曲乳杆菌在阴道菌群中占据主导地位时，与HPV持续感染的风险和子宫颈癌的发生风险较低有关。口服卷曲乳杆菌不仅具有解决HPV相关细胞学异常的潜力，而且能够在粪便和阴道环境中成功定植，进一步发挥其积极作用。此外，格氏乳杆菌在阴道菌群中占优势，也可能与更快的HPV清除有关。

影响阴道菌群及其对HPV感染的影响的因素包括激素状态、宿主遗传因素、免疫调节和代谢。阴道菌群组成会影响HPV的获得、持续感染状态以及宫颈上皮内瘤变的发生。补充益生菌可能会增加短链脂肪酸和雌激素的产生，并增加体内免疫细胞的总数，从而强化阴道内的防御水平。短链脂肪酸在维持免疫反应的平衡和阴道菌群的健康方面发挥作用，可能降低HPV感染的风险。

另一方面，雌激素有助于加强和修复阴道上皮屏障，促进上皮成熟并增加糖原水平，为有益的乳酸杆菌提供理想的定植环境。乳酸杆菌凭借其在营养吸收和病原体结合位点上的竞争优势，可以有效地减少病原体入侵并抑制生物膜的形成。

此外，这些有益细菌还能产生过氧化氢、乳酸和细菌素等多种代谢物，它们可以降低阴道pH值，有效清除病毒和其它病原体。同时，免疫细胞和乳酸杆菌所刺激的免疫介质水平升高，会进一步增强HPV和其它病原体的捕获和清除。总的来说，所有这些因素有助于恢复并维持阴道环境的健康与平衡，促进更快的HPV清除和降低慢性HPV感染的风险。

以乳酸杆菌减少和致病菌增加为特征的阴道菌群失调与子宫颈癌风险升高有关。HPV阳性的女性通常表现出阴道菌群多样性增加和乳酸杆菌丰度降低。像细菌性阴道病这样的合并感染会加剧HPV的持续感染状态，因为细菌性阴道病及其炎症相关的多样化阴道菌群，会提高HPV阳性的检出率并加重疾病的严重程度。

病原体感染会削弱有益乳酸杆菌的主导地位，这不仅会导致乳酸和免疫介质的产生减少，同时还会提高阴道pH值，增强生物膜形成，使HPV和其它病原体更有效地逃避免疫系统的监视和清除。这一系列变化会导致炎症细胞因子水平升高，活性氧和活性氮增加，它们会破坏DNA并推动阴道菌群向更加多样化的方向发展。这种炎症和不稳定的阴道微环境所引发的连锁反应，不仅会促进HPV感染的进展，而且会破坏肠道和全身炎症状态的平衡。

众多动物和临床研究均表明，给HPV阳性的动物和女性补充益生菌，特别是乳酸杆菌，可以有效地增强免疫反应，减少炎症，恢复阴道生态系统的平衡，促进特定代谢物的分泌，最终促进HPV和细胞学异常的清除。

总结

人乳头瘤病毒（HPV）是一种性传播病毒，其持续感染是导致浸润性子宫颈癌的主要原因，这是女性中第四大常见癌症，全球每年新增病例超过50万。HPV感染后，宿主体内会发生一系列变化，这种变化不仅有利于病毒逃避免疫系统的监视和清除，还会促进其增殖。

肠道菌群与阴道菌群之间存在紧密联系，这被称为肠-阴道轴。肠-阴道轴在HPV感染和清除中起着至关重要的作用。最近的研究表明，肠道菌群与阴道菌群的动态平衡能够深刻影响机体对HPV感染的免疫反应，一旦这两大微生物群落出现失调，便可能导致免疫反应减弱，为HPV的持续感染埋下隐患。肠道菌群和阴道菌群还通过调节特定基因和代谢物的表达，参与并影响HPV感染及其进展过程中的免疫反应。

口服益生菌可以通过调节肠道菌群组成，影响全身的免疫、炎症反应、神经、内分泌、体液和代谢途径以及其它器官系统的功能。益生菌可通过肠-阴道轴在HPV清除中发挥潜在作用，某些益生菌在调节对HPV感染的全身和局部慢性炎症反应中展现出了显著的效果，它们通过优化免疫环境，促进病毒的清除。

这一发现，无疑为HPV感染及其相关疾病的预防和治疗开辟了新的视角。深入了解肠-阴道轴在HPV清除中的作用，不仅有望揭示微生物群落与宿主免疫系统之间更为精细的相互作用模式，还可能引领我们走向开发新型预防和治疗策略的道路，为HPV感染及其相关疾病的防控提供更为精准有效的解决方案。

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参考资料：Xu P, et al. Roles of probiotics against HPV through the gut-vaginal axis. Int J Gynecol Obstet. 2024;00:1-8. doi:10.1002/ijgo.16005