《自然》：截断KRAS促癌信号！四顶级机构发现，NSD2抑制剂可以重编程KRAS下游促癌信号，发挥抗癌作用

*仅供医学专业人士阅读参考

KRAS是最强的原癌基因。

促癌KRAS突变存在于大约20%的癌症病例中，影响约340万癌症患者。

虽然目前已经有靶向特定变异类型的KRAS抑制剂，但是耐药性仍是一个重大挑战。

今天，由斯坦福大学Or Gozani、得克萨斯大学MD安德森癌症中心Pawel K. Mazur、麦吉尔大学Jacek Majewski和阿卜杜拉国王科技大学Łukasz Jaremko，联合领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表了一篇重要研究论文[1]，有望从一个新角度克服癌症对KRAS抑制剂耐药的问题。

他们证实，组蛋白甲基转移酶NSD2会促进KRAS突变驱动胰腺癌或肺癌的进展，并合成了靶向NSD2的抑制剂，深入研究了NSD2抑制剂的作用机制和药学活性；他们还发现，NSD2抑制剂可以重编程癌细胞的表观遗传基因组，NSD2抑制剂单药就有抗癌活性，联合KRAS抑制剂效果进一步加强。

从机制上来说，研究人员认为，NSD2重编程癌细胞组蛋白表观遗传修饰，导致KRAS下游促癌相关基因表达被抑制，进而实现了与KRAS抑制剂的协同作用。

在十余年前，科学家就已经发现组蛋白甲基转移酶NSD2与癌症的发生发展有关。

值得注意的是，还有研究发现NSD2与肺癌中的致病性KRAS信号传导有关[2]。鉴于KRAS突变广泛存在于不同的癌种中，且出现概率较高，而KRAS抑制剂又面临耐药性问题。Or Gozani等人就想以NSD2为突破口，寻找能治疗KRAS突变驱动肺癌或胰腺癌的新疗法。

他们先在KRAS突变驱动的肺癌和胰腺癌中测试了NSD2过表达的影响，发现均会加速模式小鼠体内恶性肿瘤的进展，而且可以观察到H3K36me2水平的增加。这一结果暗示，如果抑制NSD2，或许就能抑制肺癌和胰腺癌的生长。

在查阅NSD2抑制剂相关论文的时候，他们发现还没有经同行评审研究成果描述过强效/选择性小分子NSD2抑制剂，以及评估它的体内活性。尽管如此，仍有一个推定的NSD2抑制剂——KTX-1001——正在开展治疗多发性骨髓瘤的临床试验。

于是他们基于KTX-1001设计了小分子抑制剂IACS-17596，并证实它的抑制活性IC50仅为8.8nM。他们还合成了另一种不同于KTX-1001的小分子抑制剂IACS-17817，抑制活性IC50为19nM。值得注意的是，二者对NSD2均具有高度选择性。

药物活性测试结果显示，低剂量NSD2抑制剂处理人胰腺癌细胞系，可在24小时内耗尽H3K36me2修饰。在其他的KRAS突变细胞系中，也观察到了类似的效果。重要的是，与KRAS突变的癌细胞相比，非癌变人间充质干细胞对NSD2抑制剂的敏感性降低25倍以上。基于这一结果，研究人员认为，在不同的癌细胞系中，NSD2产生大量的H3K36me2，并通过这种组蛋白修饰来调节癌细胞表型。

从转录组的层面来看，在用NSD2抑制剂处理癌细胞系之后，到第5天和第9天，癌细胞系就会出现显著的差异表达基因，下调的差异表达基因明显多于上调的差异表达基因。其中，KRAS信号传导和EMT的下调非常显著。用NSD2抑制剂处理三种不同的KRAS突变细胞，也会导致预测可能有助于肿瘤发生的特定基因表达程序受到抑制。

不难看出，NSD2抑制剂确实介导了表观遗传组的重编程，KRAS下游的一些促癌信号通路也因此被关闭了。也正是基于以上研究结果，Or Gozani团队推测将NSD2抑制剂与KRAS抑制剂联合使用，可能会改善治疗效果。

围绕NSD2抑制剂的小鼠体内实验表明，NSD2抑制剂不会影响小鼠体重或损害多个器官的完整性，也没有血液学毒性的迹象。基于观察到的结果，他们认为NSD2抑制剂似乎对正常细胞和组织无毒。

随后，他们在携带KRAS突变的胰腺或肺癌小鼠模型中，测试了NSD2抑制剂单药，KRAS抑制剂单药，或二者联合使用的抗肿瘤效果。在两种癌症模型中，NSD2抑制剂单药治疗均导致强烈的肿瘤生长抑制效果。

KRAS抑制剂单药治疗，比NSD2抑制剂单药起效快，而且开始治疗那段时间效果更好；但是，一段时间之后KRAS抑制剂的效果会下降，这可能与耐药性有关。值得注意的是，将NSD2抑制剂与KRAS抑制剂联合使用，可导致肿瘤快速且持续消退，比单独使用任何一种药物的效果都更好。

在研究的最后，Or Gozani团队还分析了NSD2抑制剂在体内作用机制，发现NSD2抑制剂介导的表观基因组重编程，会促进癌细胞转录组从恶性状态逆转为分化上皮状态，这有可能就是持久抗肿瘤反应的原因所在。

总的来说，斯坦福大学Or Gozani等人领衔的这项研究成果，填补了NSD2抑制剂没有真正临床级研究报道的空白。更重要的是，他们还合成了两种高选择性NSD2抑制剂，并证实NSD2是KRAS突变驱动癌症的临床可操作表观遗传依赖性机制的基础。因此，NSD2抑制剂对于携带KRAS突变的癌症，可能都有治疗价值。

参考文献：

[1].Jeong, J., Hausmann, S., Dong, H. et al. NSD2 inhibitors rewire chromatin to treat lung and pancreatic cancers. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09299-y

[2].García-Carpizo V, Sarmentero J, Han B, et al. NSD2 contributes to oncogenic RAS-driven transcription in lung cancer cells through long-range epigenetic activation. Sci Rep. 2016;6:32952. Published 2016 Sep 8. doi:10.1038/srep32952

本文作者丨BioTalker